细胞疗养药品坐褥技巧的发展与监管挑战

比年来，以嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）为代表的细胞疗养药品在我国的陈述数目大幅加多，多款居品告捷获批上市，为血液系统恶性肿瘤等复发或难治性疾病提供了有用的疗养技能。现阶段细胞疗养药品坐褥成本高，价钱昂然，临床可及性受限，为更好地司法成本、提高药品安全性、惩处供应链“卡脖子”的问题、让细胞疗养惠及更多患者群体，研发机构首先探索各式方法。关联词，细胞疗养药品坐褥工艺复杂，工业界和监管方对工艺和质料的和会仍处于迟缓加深过程中，且不断优化的坐褥工艺和创新技巧的应用给研发和监管均带来了较大挑战。本文以CAR-T 类细胞疗养药品为例，空洞了创新坐褥技巧在细胞疗养药品中的预料进展，并结合现阶段监管近况和审评积贮，对细胞疗养药品研发和监管面对的挑战进行了分析，以期为该类居品的研发和监管政策制定提供参考。

比年来，细胞疗养产业马上发展，免疫细胞、干细胞等1500余种细胞疗养药物处于临床前或临床开发阶段，为血液肿瘤、神经肌肉疾病等带来了调养的新但愿[1]。我国细胞疗养药品研发眷注高涨，临床测验陈述数目逐年攀升，当今我国已上市嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗养药品数目已占全球同类居品50%以上[2]。与此同期，新一代基因修饰载体、碱基剪辑技巧、纳米寄递系统等科技创新结果不断傲气，关系细胞疗养药物临床调动应用程度显赫加速。科技创新引颈当代化医药产业结构转型升级、产业发展加速。细胞制造技巧驶入“快车谈”，东谈主工智能细胞处理迷惑、端到端自动化坐褥、在线分析检测等“细胞智造”技巧蕃昌发展，初步酿成了高技巧水平、高质料、高效率、可抓续的当代化坐褥力。

当今已有多个进展国度或地区出台了饱读舞开展细胞疗养坐褥技巧预料的计谋主见。2016 年好意思国国度细胞制造协会（National Cell Manufacturing Consortium，NCMC）发布《面向2025 年大范围、低成本、可复制、高质料的先进细胞制造技巧道路图》（Achieving Large-Scale,Cost-Effective, Reproducible Manufacturing of High-Quality Cells: A Technology Roadmap to 2025），提议了细胞自动化坐褥等具体技巧道路[3]。2021 年3月，好意思国国度科学院、工程院和医学院（National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine，NASEM）发布敷陈，提议了饱读舞发展创新坐褥技巧，包括连气儿制造等[4]。好意思国食物药品监督料理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品料理局（European Medicines Agency，EMA） 等监管机构结合产业发展和监管近况，正在建立创新坐褥技巧的监管框架[5]。日本厚生劳动省（Ministry of Health, Labour and Welfare，MHLW）为再生医学居品有益制定了监管法案[6]。

我国比年来抓续加大先进疗养药品的政策撑抓，以颠覆性技巧催生细胞疗养新产业、新形态、新动能，发展生物医药新质坐褥力[7]。2022 年5 月发布的《“十四五”生物经济发展磋磨》提议，攻关再生医学、细胞基因疗养等前沿技巧，壮大从科研到成药的全产业链才略[8]。2022 年1 月，工业和信息化部等九部门汇注印发《“十四五”医药工业发展磋磨》，提议了加强细胞疗养等前沿领域原开创新才略、深入施行智能制造和质料进步举止、全面提高医药产业链当代化水平、完满供应链踏实可控等，从而欢畅患者多元化需求，栽植优质市集主体[9]。2023 年12 月，国度发展和创新委员会发布《产业结构调整指引目次（2024 年本）》，重心加强细胞与基因疗养等新兴领域的前瞻性布局，鼎力推进关系行业高质料发展和产业结构转型升级[10]。2024 年6 月24 日，习近平总文书在天下科技大会、国度科学技巧奖励大会、两院院士大会上的谈话中提到了新药创制、生物技巧、东谈主体细胞重编程等前沿技巧，并提议要塌实推进科技创新和产业创新深度交融。

本文对细胞疗养药品临床测验阶段和上市后阶段的创新坐褥工艺预料进展进行了调研，并对细胞疗养药品研发和监管面对的挑战进行了分析，供研发东谈主员和监管方交流。

细胞疗养药品临床上风显赫，但其极高的坐褥成本、昂然的价钱严重影响了患者的可及性和可职守性，且已成为制约以细胞疗养药品为代表的先进疗养行业发展的极大痛点。为了虚拟坐褥成本，预料和坐褥机构积极探索各式方法，包括应用高效的产能扩增形态、探索舛错物料和迷惑的国产化替代以及使用先进制造技巧等。举例，研发机构不断优化细胞疗养居品的工艺，一方面，通过使用质优价廉的原材料，应用封锁式生物反应器、自动化细胞处理平台等可复制的坐褥系统，简化制造过程，虚拟浑浊风险，同期虚拟劳能源成本，提高坐褥效率；另一方面，生物技巧发展日眉月异，实验室前沿技巧到药物研发坐褥应用的调动越来越迅速，先进的坐褥技巧不错促进居品性量和（或）有用性的进步。新技巧、新方法、新形态的应用是技巧创新的大趋势，亦然进步质料、虚拟成本的紧迫地点。因此，新技巧发展迭代的过程中，连续伴跟着不同研发阶段（如临床测验时间、上市后）创新医药居品的坐褥工艺变更。

关联词，细胞疗养药品的坐褥工艺、质料分析和变更预料等与传统生物成品不同，无法十足着力现存的技巧指引原则的要求（如ICH Q5E[11]）。关于个性化细胞疗养药品，原材料变异性大，每批细胞产量有限，坐褥全过程复杂，这使得坐褥制造方面的问题成为影响该类居品上市批准程度的紧迫因素[12]。因此，细胞疗养居品在工艺优化过程中发生的变更给预料者和监管机构齐提议了较大的挑战，在风险不屈气的情况下，需要开展多学科预料以相互补充，司法风险。

为了更好地指引以自体CAR-T 居品为代表的细胞疗养药品的坐褥工艺变更预料，2023年11 月，国度药品监督料理局药品审评中心（以下简称药审中心）发布了《自体CAR-T 细胞疗养居品药学变更预料的问题与解答》（ 以下简称《CAR-T 问题与解答》），对临床测验至上市后阶段的自体CAR-T 居品陈述和调换交流中常见的或是具有挑战的工艺优化预料关系问题进行了恢复，包括产能扩增、原材料替代、病毒载体变更等坐褥技巧预料的审评技巧有计划[13]。外洋范围内，其他监管机构也意志到细胞疗养药品变更预料对研发和监管的紧要挑战，举例FDA 和EMA 就公开发布了细胞疗养药品变更预料的技巧指南征求见地稿或是反念念性文献[14-15]。当今，全球关于该类居品变更预料的技巧要求仍在探索和训诫积贮的过程中。

细胞疗养药品的坐褥过程不仅包括细胞培养，也波及产业链荆棘游的多个关系要津，举例原辅料及耗材供应、坐褥厂房、坐褥迷惑、居品运载及临床使用等。当今， 已上市的传统自体CAR-T 居品的坐褥多为劳动密集型工艺，坐褥用原材料复杂各种，坐褥仪器迷惑非凡。坐褥过程包含多个设施，如白细胞分离、T 细胞活化和转导、扩增和制剂等，传统工艺每个设施齐需要东谈主工干豫，不仅劳能源成本高，也存在稠浊、浑浊和交叉浑浊的风险。细胞居品的质料取决于制造供应链的肃穆程度、居品储存以及运载的可靠性等。为了提高居品性量、虚拟研发成本，临床测验时间和上市后常出现坐褥场面新增或调动、坐褥用原材料更新换代以及分析方法优化等情况。基于此，本文追念了CAR-T 类细胞疗养药品坐褥工艺发展与优化的几种常见情形，包括物料国产化替代、产能扩增新形态及细胞处理自动化技巧。

（一）物料国产化替代

CAR-T 类细胞疗养药品的坐褥用原材料身分各种，所有这个词坐褥经过中，培养基、质粒、病毒载体、磁珠、培养袋等原材料占总成本的50% 支配。当今上述舛错坐褥用原材料和耗材的供应链局限，多种物料依赖入口，国内坐褥企业随时面对“断供”的风险，因此原材料和耗材的国产化替代一衣带水。关联词，病毒载体、磁珠、培养基等舛错原材料的变更可能会影响到细胞终居品的构成和生物学活性等多个方面，其国产化替代预料存在较大费力和挑战。

病毒载体在CAR-T 居品中的抓续创新可提高病毒载体产量、虚拟成本、优化细胞居品性量。当今关系优化策略包括基于悬浮包装细胞的范围化病毒坐褥工艺的使用、质粒瞬时转染制备工艺向踏实产毒工艺退换等。此外，也可有计划建立重叠使用的病毒载体坐褥平台，将载体坐褥成分内担到更多细胞疗养居品中，从而不断虚拟单个居品的坐褥成本[16]。需要关注的是，由于病毒载体是CAR-T 细胞坐褥紧迫的原材料之一，其变更可能影响到细胞居品的安全性和有用性或是存在不屈气性，因此需要开展非临床或临床桥接预料。

关于磁珠等舛错原材料，其升级替换的关系风险较高，需要开展充分的工艺、质料的可比性预料。举例坐褥用磁珠，其物资构成复杂，包含右旋糖酐铁和抗体等，其质料表征依赖前沿的分析技巧[17]。另外，开发化学身分司法的细胞培养基，幸免东谈主源、动物源身分的引入，亦然进步细胞药品安全性的主要工艺优化旅途，但细胞坐褥用培养基常常含有上百种身分，可比性预料相配复杂，因此，除开展原材料本人的工艺、质料等变更可比性预料外，还应关注原材料对CAR-T居品的影响[13]。

（二）产能扩增新形态

当代化的细胞疗养居品工艺对连气儿操作提议了诸多严格要求， 在缱绻和建造坐褥厂房和设施时需遴选严谨、创新的策略。CAR-T 居品坐褥厂房缱绻非凡，存在按工艺设施或按批次诀别坐褥区域等不同的情形。产能扩大策略也包括加多批坐褥量（scale-up）和加多坐褥批次但保抓坐褥工艺、批坐褥量不变（scale-out）等不惘然况。与传统生物制造工场比较，细胞坐褥厂房多弃取模块化和可移动缱绻，减少了开动成本开销和施工时候；通过坐褥单位的拼装，提高了坐褥厂房的纯真性和符合性，使产能与需求保抓一致，为完满个性化和精确化细胞居品的坐褥提供了有劲保险。

当代化的细胞疗养居品日益倾向于弃取封锁坐褥系统， 极大进步了工艺经过的自动化水平，针对细胞居品扩张式坐褥、快速物流等需求， 分散式坐褥（distributed manufacturing，DM）形态展现出了独到的上风[18]。DM 的中枢在于构建一个纯竟然坐褥汇集。该汇集由散布于不同地舆位置的多个坐褥单位构成，通过“中心放射”模子（中心坐褥场面不错被联接到多个放射坐褥场面）酿成高效协同的举座，完满资源的最优成立和坐褥的快速反映。为确保居品性量的可控性，分散的各坐褥车间和设施接纳药品上市许可抓有东谈主的融合药品性量体系料理。有文献报谈，通过应用DM 形态，并弃取自动化封锁系统制备自体CAR-T 居品，可有用进步坐褥效率；通过减少东谈主工干豫、优化物流经过以及虚拟运载成本等，可告捷将每份居品总成本虚拟50% 以上[19]。

鉴于DM 形态的上风， 列国药品监管机构均首先关注DM形态在细胞基因疗养居品中的应用，并在积极探索监管粗俗策略。2022 年FDA 发布了药品DM和实时照看（point-of-care，PoC） 坐褥商榷白皮书， 提议关于DM 形态， 如放射坐褥地址的新增属于坐褥场面变更，需要恳求东谈主提供弥散的数据撑抓各坐褥场面所产居品的可比性[20]。2023 年英国药品和健康居品料理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA） 发布了PoC 坐褥政府调研敷陈， 提议关于该类坐褥形态， 可有计划建立以“ 具有药品性量管控才略的中心坐褥场（control site）”为中枢的药品坐褥监管策略，同期兼顾放射坐褥场面的监管[21]。药审中心在发布的《CAR-T 问题与解答》中，结合监管方面的有计划，对坐褥场面的“镜像”加多提议了关系建议，包括对新场面的坐褥环境、巨匠设施、坐褥东谈主员、分析检测东谈主员及迷惑等进行评估，缱绻合理批次的工艺阐发和（或）考据预料等。现阶段我国应用该类新式坐褥形态的药品坐褥企业数目较少，监管训诫仍在积贮中，跟着个性化、有用期短的创新药物的研发和上市，预期DM 会成为药品坐褥的新潮水。

（三）细胞处理自动化技巧

比年来细胞制备技巧迟缓向“数字化、自动化、范围化、封锁化、活性化智造工场”退换。通过欺骗封锁系统生物反应器、自动化细胞处理平台、机器东谈主技巧、东谈主工智能、模块化制造设施和数字技巧，CAR-T 细胞坐褥过程不错得回显赫优化。这些技巧创新不仅虚拟了坐褥成本，还提高了居品的一致性、质料和坐褥的可扩张性。

自动化细胞处理平台通过将细胞分离、基因修饰、扩增和制剂等多个设施集成到一个连气儿的职责经过中，简化了CAR-T 细胞坐褥过程，完满了同期处理多个患者样品，从而虚拟了劳能源成本，提高了坐褥效率[22]。同期该技巧减少了各要津间手动处理和调动细胞的需要，减少与东谈主工处理关系的变异性，最大限制虚拟了浑浊的风险。通过自动化坐褥过程，可确保细胞终居品的高度圭臬化，这关于在不同患者中守护自体CAR-T 疗法的有用性和安全性尤其紧迫。

工艺过程司法方面，当今发展较为迅速的技巧包括使用智能传感器、泵、阀门和电机等开发智能操作工艺，通过坐褥数据的东谈主工智能/ 机器学习预计居品性量等，实时调整工艺条款，以提高细胞坐褥的工艺可控性。举例好意思国Rivière 等东谈主开发了溶氧、葡萄糖在线监测技巧，可完满坐褥过程中对细胞代谢情景的预计[23]。该预料基于居品舛错质料属性与药效的关联等先验常识， 弃取司法数字化细胞居品制备器具赞助开发了自动化坐褥工艺。跟着生物技巧的发展，CAR-T居品的细胞培养要津常见自动化坐褥迷惑和新式在线过程司法分析技巧的应用。有计划到先进技巧应用可能引入未知的风险，研发机构需要对细胞坐褥过程中的各式变量有真切的和会和合理的司法， 同期需要关注质料料理体系对风险司法和质料司法的有用性[13]。

现阶段，我国已初步酿成涵盖上中卑劣的细胞疗养产业链，通过新器具研发、新坐褥形态应用、自动化制备技巧应用等赋能细胞产业，在技巧、政策、市集、监管等要素驱动下，不断加速调动应用（bench to bedside），打造细胞疗养产业新高地。关联词，当今我国细胞疗养药品的研发、坐褥和上市销售仍然存在较多行业痛点，结合我国细胞坐褥制造技巧的发展阶段，在完满细胞疗养药品的圭臬化坐褥和范围化制造、完善药品监管框架等方面一经面对较多挑战。

国产化替代预料方面，需要加高大范围、圭臬化、可复制的优质细胞坐褥制造技巧国产化，推进细胞坐褥制造的技巧跳跃和所有这个词行业的快速发展。现阶段质料踏实、概况欢畅买卖化坐褥使用要求的国产原材料和耗材供应商还处于成前途修过程中，先进制造迷惑研发等方面也存在“卡脖子”的问题。因此在饱读舞原材料、耗材国产化替代的同期，需要有计划到研发坐褥的本体费力，通过各关系方加强细胞制造全链条产业扶抓力度，完善关系圭臬制定，提高国产材料、迷惑的竞争力。

技巧创新方面，细胞疗养药物快速制备技巧开启了细胞制造新纪元，提高了坐褥效率，显赫虚拟了患者恭候时候。举例，同种异体“现货型”细胞疗养药物马上发展，通过批量坐褥完满通用型细胞药物， 可虚拟坐褥成本，造福更多患者；基因剪辑如CRISPR-Cas9 系统和先导剪辑系统的应用，不错简化基因修饰过程，减少与坐褥CAR-T 细胞关系的时候和成本。关联词上述技巧的凡俗应用依赖于其临床疗效是否可被接纳，且须惩处移植物抗宿主病、免疫摒除、脱靶毒性等关系的安全性问题。此外，PoC 等新式坐褥形态的应用可高效扩增细胞药物的产能，但其挑战在于不同坐褥场面的质料料理体系能否保证居品性量的一致性，以及现存监管框架是否适用于该类坐褥形态的监管。

指引原则体系树立方面，在中国药品监管举止主见的推进下，药审中心开展了细胞和基因疗养居品监管课题预料，近几年发布了30 余个技巧指引原则，饱读舞不断优化细胞疗养药品的坐褥工艺，在产能扩增、原辅料替代预料方面正在积贮审评训诫。当今我国细胞疗养研发企业多为小微企业，对监管法例领路有限，且全球细胞疗养药品监管和审批措施因地区而异，导致审批经过复杂性加多。关于细胞居品的坐褥制造，外洋各个药品监管机构也均面对雷同的监管难题，需要监管机构和企业、学术界等通力协作，收罗共性问题，探索惩处方法，并对应制定技巧要求。

药审中心本年已在新开展的监管科学预料课题中对细胞居品的变更预料立项，并充分欺骗外洋东谈主用药品注册技巧融合会（ICH）细胞基因疗养商榷组（Cell and Gene Therapy Discussion Group，CGTDG） 和外洋药品监管机构定约（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities, ICMRA）等外洋融合平台，加强与外洋同业的调换交流和技巧圭臬融合一致，助力关系居品全球审批上市。关于先进坐褥形态的应用，我国药品监管东谈主员也积极进入了ICMRA 正在经营的PoC 坐褥形态界说和监管策略研讨会的经营职责。后续药品监管东谈主员将加强坐褥新技巧的学习和交流，加速关系技巧圭臬全球融合，实时发布关系技巧审评有计划，从而确保细胞疗养药品的全人命周期料理科学、高效。

文献起原：

王雪, 卢加琪, 韦薇, 何伍, 王涛. 细胞疗养药品坐褥技巧的发展与监管挑战[J]. 中国食物药品监管, 2024, 0(8): 4-11